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    公开号:WO1992005789A1
    申请号:PCT/JP1991/001265
    申请日:1991-09-24
    公开日:1992-04-16
    发明作者:Itaru Yamamoto；Mitsushi Hikida；Shiro Mita
    申请人:Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo；Santen Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明の名称
    [0003] 抗白内障点眼剤 技術分野
    [0004] 本発明は、 2— 0— α— D—グルコビラノシルー L—ァスコルビン酸を有効成 分とする抗白内障点眼剤に関する。 背景技術
    [0005] 白内障は水晶体力 s'混濁し、 視力を失う難治性疾患である。 白内障はさまざまな 要因によって発症する疾患で、 その発症機序及びその治療剤について種々研究さ れている。
    [0006] ァスコルビン酸はビタミン Cと呼ばれ、 生体に不可欠な物質であり、 種々の薬 理効果を示すものとして知られている。 ァスコルビン酸はグル夕チオンとともに 水晶体中の酸化還元系に関与しており、 その強い還元力によって酸ィヒ防止の役目 を果たし、 水晶体の混濁を防ぐ効果を有している （Ophthalmic Research, 14, 167 (1982) , Experimental Eye Research, 40, 445 (1985) 他） 。 また、 混濁した 水晶体ではァスコルビン酸量が減少しているといわれている （Proceedings of National Academy Seiences, 82, 7193 (1985) 他） 。 そこで、 ァスコルビン酸 の投与が白内障の進行防止に効果を示し、 白内障の治療に役立つと考えられてい る (Proceedings of National Academy Seiences, 82, 7193 (1985) 他) 0 しかしながら、 ァスコルビン酸は酸ィヒされやすく安定性の点で問題がある。 特 に水溶液では安定性がさらに低く、 点眼剤等の水性製剤として実際に臨床に応用 するのは容易ではなかった。 この安定性の問題を解決するため、 ァスコルビン酸 を安定な誘導体に導く研究や製剤的に改良する方法の研究がなされている。
    [0007] ァスコルビン酸の安定な誘導体として、 ァスコルビン酸の水酸基を硫酸エステ ルゃリン酸エステルとしたものなど、 種々の化合物力5'合成されている。 グルコピ ラノシルーァスコルビン酸も同じ目的で合成されたものである。 ダルコビラノシ ルーァスコルビン酸の例として、 グルコピラノシル基がァスコルビン酸の 6位に 結合したもの （日本国特許公報 昭和 4 8— 3 8 1 5 8 ) や 3位に結合したもの (日本国公開特許公報 昭和 5 9 - 5 9 6 1 9 ) 力 s報告されている。
    [0008] しカ しな力 sら、 医薬として用いるためには、 安定性に優れているばかりではな く、 組織移行性がよいこと、 さらに生体に投与されたとき容易にァスコルビン酸 を遊離できること力要求される。 特開昭 5 9— 5 9 6 1 9は 3— 0—グルコビラ ノシルー Lーァスコルビン酸の点眼剤への応用を開示している力 その化合物は ダルコビラノシル基がァスコルビン酸に /3型で結合したものである。 グルコビラ ノシルーァスコルビン酸は、 グルコシダーゼにより分解されァスコルビン酸を遊 離するものであるが、 生体内には α—グルコシダーゼは多く分布しているもの の、 3—グルコシダーゼはごくわずかしか存在しておらず （Biochimica et Biop hyisica Acta, 1035, 44 (1990) ) ァスコルビン酸の遊離性を考えると α型力好ま しい。 また、 特公昭 4 8 - 3 8 1 5 8に開示されている 6—グルコビラノシル誘 導体は安定性の面で不十分である （Biochimica et Biophyisica Acta, 1035, 44 (1990) ) 。
    [0009] 最近、 山本格等はァスコルビン酸の 2位の水酸基がグルコース分子により α型 で置換された 2— 0— α— D—グルコビラノシル— L一ァスコルビン酸の合成及 び生ィヒ学的研究の報告を行っている （Biochimica et Biophyisica Acta, 1035, 44 (1990) , Journal of Biochemistry, 107, 222 (1990) , Agricaltural and Bio logical Chemistry, 54. 1697 (1990)， 1 9 8 9年度生化学会要旨集、 薬事日報 第 7 6 5 8号 1 1〜 1 3頁 （平成 2年 2月 2 2日発行） ） 。
    [0010] この 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン酸は、 水溶液中で も非常に安定であり、 かつ α—グルコシダーゼによつて速やかにァスコルビン酸 へと分解される優れたィヒ合物であることカ'報告されている力 まだ眼科分野への 応用研究は行なわれておらず、 この化合物力 s眼内移行性を示し白内障に対し実際 に効果を示すか否かは全く未知であり、 新たに研究する必要があった。
    [0011] そこで、 本発明者等は 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン 酸を眼科分野へ応用することを鋭意検討した結果、 抗白内障点眼剤として有用で あることを見い出した。 発明の開示
    [0012] 本発明は、 2— 0— α— D—ダルコビラノシルー L一ァスコルビン酸を有効成 分とする抗白内障点眼剤に関する。 本発明では、 抗白内障という文言は、 白内障 の改善、 進行防止及び予防をも含む広義の意味で使用するものである。 本発明に おいて使用する 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン酸 （化学 構造式を下記に示す） は特願平 1 - 2 7 4 5 1 8等に記載されている方法によつ て合成されたものを用いればよい。
    [0013] CH2OH
    [0014]
    [0015] 2 - 0 - α - D -グルコピラノシルー Lーァスコルビン酸 本発明者等は、 安定性に問題はあるもののァスコルビン酸が白内障の治療に対 して有用であることに着目し、 種々のァスコルビン酸誘導体について白内障への 応用研究を行なった。 その結果、 安定性に優れ、 α—グルコシダーゼにより容易 にァスコルビン酸を遊離する 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコル ビン酸が白内障の治療剤として特に優れていることを見い出した。
    [0016] 白内障に対する薬物の効果を判定するには種々の方法がある力 本発明では実 験的白内障モデルとして副腎皮質ホルモンにより惹起された鶏胚の白内障モデル (西郡等、 Experimental Eye Research, 36, 617-622 (1983) )を用いた。 詳細 なデータは薬理試験の項で述べるが、 副腎皮質ホルモンとしてコハク酸ヒドロコ ルチゾンナトリゥムを用い実験したところ、 2— 0— α— D—グルコピラノシル 一 Lーァスコルビン酸投与群は水晶体の白濁を有意に減少させた。 また、 比較対 照の化合物としてァスコルビン酸とその安定型誘導体であるァスコルビン酸一 2 一リン酸エステルを用いて実験を行なった。 2— 0— α— D—グルコビラノシル 一 L一ァスコルビン酸を投与したものでは、 ァスコルビン酸ゃァスコルビン酸ー 2—リン酸エステル化合物を投与したものよりも優れた結果力 られた。 すなわ ち、 2— 0— α— D—グルコビラノシルー L一ァスコルビン酸が単に水溶液中で の安定性が優れているだけでなく、 組織への移行性などを含めた効果においても 特に優れていることがわかった。
    [0017] この $吉果は、 2— 0— α— D—グルコビラノシルー L一ァスコルビン酸が白内 障の治療剤として有用であることを立証するものである。
    [0018] 無論、 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン酸は、 α—グル コシダーゼによりァスコルビン酸を遊離し効果を発揮するとともに、 2— 0— α 一 D—グルコビラノシルー L一ァスコルビン酸の化合物自体としてでも効果を発 揮している可能性も含むものである。
    [0019] 点眼剤の剤型としては、 点眼液や眼軟膏などが挙げられる。
    [0020] 2— 0— α - D—グルコビラノシルー L一ァスコルビン酸の投与量は、 剤型に よっても異なる力 S、 症状や年令等に応じて適宜選択することができる。 例えば、 点眼液の場合、 0.05 - 15 %、 より好ましくは、 0. 1 - 5 %の濃度のものを 1日 1—数回投与するの力好ましい。
    [0021] 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン酸の製剤化について は、 特別な方法は必要ではなく、 通常の点眼剤に汎用されている方法を用いれば よい。
    [0022] 例えば、 点眼液の場合には塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 グリセリン等の等 張化剤、 リン酸水素ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウム、 ホウ酸、 イブシロン ァミノカブロン酸等の緩衝化剤、 ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、 メチルパラ ベン、 ェチルパラベン、 塩ィヒベンザルコニゥム、 ク ϋロブタノール等の防腐剤、 希塩酸、 水酸化ナトリゥム等の Ρ Η調整剤等を必要に応じて加え常法により製剤 化することができる。 眼軟膏の場合には、 白色ワセリンや流動パラフィン等の眼 軟膏用の基剤を加え常法により製剤化することができる。 発明を実施するための最良の形態
    [0023] 2— 0— α— D—ダルコビラノシルー L一ァスコルビン酸を主薬とする製剤例 を示す。 尚、 各製剤の製法については、 各剤型において汎用されている方法を用 いればよい。
    [0024] 1. 点眼液
    [0025] 製剤例 1 100ml中
    [0026] 2-0- α-D-クル]ビラノシル -L-ァスコルビン酸 0. 05 g
    [0027] ホウ酸 1. 8 g
    [0028] 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
    [0029] 希塩酸
    [0030] 水酸化ナトリウム
    [0031] 滅菌精製水 製剤例 2 100 m 1中
    [0032] 2-0-a-D-ク'ルコビラ ンル -L-ァス: Iルビン酸 0. l g
    [0033] 塩化ナトリウム 0. 8 g
    [0034] ィプシロンアミノカプロン酸 0. 2 g
    [0035] クロロブ夕ノール 0. 15 g
    [0036] メチルパラベン 0. 026 g
    [0037] プロピルパラベン 0. 014 g
    [0038] 希塩酸
    [0039] 水酸ィヒナトリウム
    [0040] 滅菌精製水 製剤例 3 10 Oml中
    [0041] 2-0- α-D-グル: Iビラノシル -L-ァスコルビン酸 0. 5g
    [0042] 塩化ナトリウム 0. 85 g
    [0043] ェデ卜酸ナトリウム 0. 01
    [0044] 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
    [0045] 水酸化ナトリウム
    [0046] 滅菌精製水 製剤例 4 100ml中
    [0047] 2-0- a -D-タルコビラ ンル -L-ァスコルビ：/酸 1. 0 g 塩化ナトリウム 0. 4 g ホウ酸 0. 8 g ェデト酸ナトリウム 0. 01 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 水酸化ナトリウム
    [0048] 滅菌精製水 製剤例 5 10 Oml中
    [0049] 2-0- a _D-タルコビラノシル -L-ァスコルビン酸 2. 0 g グリセリン 1. 5 s イブシロンアミノカブロン酸 0. 2 g クロロブタノ一ル 0. 15 g メチルパラベン 0. 026 g プロピルパラベン 0. 014 g 水酸ィヒナトリウム
    [0050] 滅菌精製水 製剤例 6 10 Oml中
    [0051] 2-0- α-D-クル]ビラノシル -L -ァスコル 酸 5. O g クロロブタノール 0. 15 g メチルパラベン 0. 026 g ブロピルパラベン 0. 014 g 水酸化ナトリウム
    [0052] 滅菌精製水 製剤例 7 10 Oml中
    [0053] 2-0- α-D-ク'ルコビラ ンル ァスコル 酸 15. O g クロ口ブタノール 0. 15 g
    [0054] メチルパラベン 0. 026 g
    [0055] プロピルパラベン 0. 014 g
    [0056] 水酸ィヒナトリウム
    [0057] 滅菌精製水
    [0058] 2. 眼軟膏
    [0059] 製剤例 8 100 g中
    [0060] 2-0- α-D-クル：！ビラ ンル- L-ァスコルビン酸 2. O g
    [0061] 白色ワセリン 90 g
    [0062] 流動パラフィ ン 8 g
    [0063] 「薬理試験」
    [0064] 白内障に対する薬物の効果を調べる方法として、 副腎皮質ホルモンを用いて惹 起した白内障モデルを用いる方法が良く知られている （西郡等、 Experimental Eye Research, 36, 617-622 (1983)) 。 そこで、 本モデルを用いて 2— 0— α— D—グルコビラノシルー Lーァスコルビン酸の白内障に対する効果を調べた。
    [0065] (実験方法）
    [0066] 前述の論文に準じ、 15日齢発育鶏胚 （受精鶏卵） にコハク酸ヒドロコルチゾ ンナトリウム （以下 HCと略す。 投与量 0. 25umo 1/e gg) を投与し白 内障を惹起させた。 惹起 3, 10, 20時間後の 3回 2— 0— α— D—グルコピ ラノシルー Lーァスコルビン酸 （AA2G) の水溶液を投与し、 HC投与72時 間後における水晶体の混濁の程度を調べた。 混濁の程度は前述の Experimental Eye Research に記載の方法 （水晶体の混濁を I〜Vの 5段階に分ける。 表 1参 照） に従って判定した。 コントロール群には水を投与した。 尚、 2— 0— α— D 一グルコピラノシルー Lーァスコルビン酸との比較を行うためァスコルビン酸 （ ΑΑ) およびァスコルビン酸一 2—リン酸エステル （ΑΑ2Ρ) を投与したもの も同時に実験した。 表 1 水晶体の混濁程度の分類表 ステージ I 透明な水晶体
    [0067] ステージ Π 水晶体の核の周辺がやや不透明なもの
    [0068] ステージ m 水晶体の核の周辺が不透明なもの
    [0069] ステージ IV 水晶体の核の周辺が不透明で、 中心部にむかつて混濁が広 がっているもの
    [0070] ステー -ジ V 水晶体の核の周辺および中心部が不透明なもの
    [0071] (結果）
    [0072] 糸吉果を表 2に示した。 表 2 惹起 72時間後の水晶体の混濁度 （％) ステージ
    [0073] I Π m IV V コントロール群 0 0 12. 5 50. 0 37. 5
    [0074] AA2 G 64. 3 28. 6 7. 1 0 0
    [0075] 10/imol投与群
    [0076] AA 28. 6 0 28. 6 28. 6 14. 2
    [0077] 1 Oumol投与群
    [0078] AA2 P 0 37. 5 6. 3 31. 2 25. 0
    [0079] 1 O mol投与群 表に示されたように、 H Cで白内障を惹起し薬物を投与しなかったコントロー ル群ではステージ III以上の混濁力 S全例で見られ、 特にステージ IV以上の混濁程度 の著しいものが 8 0 %を越えた。
    [0080] ァスコルビン酸およびァスコルビン酸一 2—リン酸エステル投与群はコン卜 ロール群と比較するとその効果は認められるものの、 ステージ III以上のものが 6 0 %以上あった。
    [0081] 一方、 本発明の 2— 0— α— D—グルコビラノシル—L—ァスコルビン酸投与 群では完全に水晶体の混濁を防止できたステージ Iが 6 4. 3 %あり、 ステージ III以上はわずかに 7. 1 %にすぎなかった。
    [0082] 以上の結果は、 2— 0— α— D—グルコピラノシル— L一ァスコルビン酸がァ スコルビン酸ゃァスコルビン酸リン酸エステルに比べ優れた白内障の治療及び予 防剤となることを立証するものである。
    权利要求:
    Claims

    0 請 求 の 範 囲
    2— 0— α— D—グルコピラノシルー Lーァスコルビン酸を有効成分と する抗白内障点眼剤。
    白内障の治療又は予防に用いる 2— 0— α— D—ダルコビラノシルー L ーァスコルビン酸点眼剤。
    白内障の治療又は予防に用いる為の 2— 0— α— D—グルコピラノシル 一 L一ァスコルビン酸の点眼剤としての使用方法。
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    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-04-16| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP KR |
    1992-04-16| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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